五年磨一剑！恶性脑肿瘤基因图谱全版图完成绘制

日前，一项关于胶质母细胞瘤的最新成果在线发表于国际权威学术期刊Nature Communications上。该研究由杜克大学讲席教授阎海主导，杜克大学及约翰霍普金斯大学研究人员共同完成。该研究首次发现了两种新的胶质母细胞瘤分子分型，从而完成了TERTpWT-IDHWT（TERT启动子野生型-IDH野生型）胶质母细胞瘤基因谱的绘制。该突破性发现有望开发针对致死性脑肿瘤的靶向疗法，令更多患者受益。图：成人弥漫性胶质瘤整体分子分型中胶质母细胞瘤的新基因亚型胶质母细胞瘤是成年人最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤。尽管有积极治疗，但中位总生存期小于15个月。对其基因谱的解析和分子分型的发展，为提升胶质母细胞瘤的临床治疗水平、改善预后提供了重要的支撑。作为脑胶质瘤分子分型研究的开拓者，阎海教授于2008年首次发现了异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变在脑胶质瘤中的重要作用；2013年，他又发现端粒逆转录酶（TERT）启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素，可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据。后续研究显示， IDH基因的突变和TERT启动子的突变可对大约80%的胶质瘤患者进行分子分型。为此， 2014年底，阎海教授受世界卫生组织邀请，参与编写新版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》指南，引入IDH1/2等脑肿瘤分子分型标准，这是人类历史上第一次将分子分型纳入诊断金标准。然而，仍有20%的胶质瘤患者无TERT启动子和IDH基因突变，而这类患者通常预后最差，这部分肿瘤被命名为TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤，没有成熟的遗传生物标记物，也就无法通过客观的生物标记物进行分型。在2018年发表的最新研究中，阎海教授及其合作者首次通过全基因组测序绘制了TERTpWT-IDHWT的基因谱。图：TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤体细胞编码改变的突变图谱研究者发现，TERTpWT-IDHWT肿瘤实际上由端粒维持相关的两个亚群组成，即SMARCAL1的失活突变导致的端粒延长，和TERT上游染色体重排导致的端粒激活。根据这两种新发现的端粒维持相关的机制，可以将TERTpWT-IDHWT肿瘤分为两个分子亚型。即TERT结构重排导致的端粒酶阳性亚型（IDHWT -TERTSV）和ATRX或SMARCAL1突变导致的ALT阳性亚型（IDHWT -ALT）。图：在TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤中SMARCAL1和ATRX的失活性突变以及TERT上游的重排十分常见，并且与不同的端粒维持机制有关该项研究继IDH突变和TERT启动子突变后，基本完成了胶质母细胞瘤基因图谱的绘制，基于这一发现，胶质母细胞瘤的分子分型有望进行更新。更重要的是，研究者在较年轻的TERTpWT -IDHWT胶质母细胞瘤成年患者中发现，BRAF基因存在高频突变，这为BRAF V600E/MEK的靶向药物的使用提供了依据。阎海教授表示：“肿瘤细胞的逃逸与生存对于药物研发可能具有非常重要的意义。寻求这些肿瘤细胞永生的机制非常重要，但非常不易。当癌症细胞被锁定时，癌细胞往往会狡猾的进行伪装和变换，因此了解多样的基因通路，可以帮助找到对付这种逃逸的办法。”参考资料：[1]. Diplas B H， He X， Brosnan-Cashman J A， et al. The genomic landscape of TERT promoter wildtype-IDH wildtype glioblastoma[J]. Nature communications， 2018， 9(1)： 2087.原标题：Nature子刊：五年磨一剑！杜克大学阎海团队完成恶性脑肿瘤基因图谱全版图绘制 | 科学大发现